Hémostase et crase

DEFINITIONS

Hémostase : l’hémostase est l’ensemble des mécanismes assurant la prévention des hémorragies spontanées, l’arrêt des hémorragies lors de rupture de continuité de la paroi vasculaire ainsi que la formation locale d’un caillot et sa dissolution. Elle est séparée en 3 étapes majeures: l'hémostase primaire (ou formation du clou plaquettaire), l'hémostase secondaire (ou coagulation) et la fibrinolyse.

Crase : Correspond à l’ensemble des tests laboratoires permettant d’explorer l’hémostase secondaire (ou coagulation).

HEMOSTASE PRIMAIRE

BUT: maintien de l’intégrité vasculaire par formation d’un thrombus plaquettaire

RAPPEL/FONCTIONNEMENT:

Lors du contact du sang avec la matrice sous-endothéliale thrombogène, les plaquettes via divers mécanismes (adhésion, activation et agrégation), forment un clou plaquettaire sur la brèche vasculaire
L’adhésion des plaquettes à la paroi s’effectue par une voie directe (lors de flux vasculaire lent, liaison directe des fibrilles de collagène sous-endothéliaux à des récepteurs plaquettaire (intégrine α2β1 (ou GPIa-IIa) et glycoprotéine GPVI) et par une voie dite indirecte (lors de flux sanguin plus rapide, liaison du facteur de von Willebrand (FvW, présent notamment dans la matrice sous-endothéliale) au collagène sous-endothélial induisant son changement de conformation et permettant sa liaison au complexe GPIb-IX-V sur la surface plaquettaire.
L’activation plaquettaire se fait principalement par une augmentation du calcium intra-cytoplasmique induite par diverses molécules (ADP, collagène ou thrombine). Cette augmentation provoque un changement de conformation des plaquettes, une augmentation de l’affinité des récepteurs de surface (notamment α2β1 (ou GPIa-IIa)), l’augmentation de l’affinité du récepteur plaquettaire αIIbβ3 (aussi appelée GP IIb-IIIa) ainsi que la sécrétion des granules (contenant notamment l’ADP, capable d’activer à son tour les plaquettes)
L’activation de l’intégrine αIIbβ3 est le principal évènement déclenchant l’agrégation plaquettaire. Dans son état de haute affinité, cette intégrine se lie irréversiblement au fibrinogène circulant, créant ainsi des liens inter-plaquettaires stables et via un mécanisme de signalisation « outside-in » promeut de nombreux effets ayant pour but la stabilisation et l’extension du clou plaquettaire (sécrétion des granules, rétraction du clou plaquettaire, motilité cellulaire ou même expression de gènes)

TESTS DE L'HEMOSTASE PRIMAIRE

Numération plaquettaire (seul fait d’office en routine)

Nombre de plaquettes dans le sang (en giga/litre), fait lors d’une formule sanguine
- Attention aux fausses thrombopénies (agrégation plaquettaire, normalement signalée par le laboratoire)
Ne donne qu’une information quantitative, pas qualitative

PFA = « Platelet Function Analyzer »

Définition : mesure du temps nécessaire à un sang citraté pour obturer l’orifice d’une membrane couverte de collagène et ADP ou collagène et adrénaline (sorte de temps de saignement in vitro)
Évaluation des propriétés fonctionnelles plaquettaires + du FvW

Exploration fonctionnelle des plaquettes

Teste in vitro l’agrégation plaquettaire en ajoutant un plasma riche en plaquette des activateurs de l’agrégation (ADP, collagène, adrénaline…) suivi d’une mesure de densité optique du plasma (augmentée par l’agrégation induite)

TROUBLES DE L'HEMOSTASE PRIMAIRE

Clinique d’un trouble de l’hémostase primaire

Saignements superficiels
- Saignement prolongé post-blessure cutanée superficielle (saignement immédiat après la lésion)
- Saignement muqueux (nasal, gingival, tractus gastro-intestinal, gynécologique)
Pétéchies, purpura ou ecchymose
- Lésions ne disparaissant pas à la vitropression, résultant d’une extravasation de sang dans le derme
- Les pétéchies sont des macules rouges de petite taille (< 2mm de diamètre)
- Le purpura résulte de pétéchies coalescentes, l’origine peut être
  - thrombocytopénique : purpura maculeux non prurigineux
  - vasculitique : purpura papuleux, souvent prurigineux
  - On différencie également le purpura sec (cutané) de mouillé (muqueuse, plus à risque de saignement)
- L’ecchymose est de plus grande taille que la pétéchie, maculaire et sa couleur évolue (du bleu/pourpre à brun-rouge et jaune-vert) en lien avec le métabolisme de l’hémoglobine
  - Considéré comme significatif cliniquement (lors d’hématome spontané) si ≥ 5 présents

Etiologies

Atteintes vasculaires
- Héréditaires
  - Ex : Maladie de Rendu-Osler, connectivite, etc.
- Acquises
  - Ex : Purpura sénile, scorbut, purpura sur méningococcémie, etc.
Atteintes plaquettaires
- Thrombopénies (↓ nombre de plaquette, voir fiche dédiée)
  - ↓ production (centrale), ↑ destruction (périphérique, séquestration splénique incluse)
- Thrombopathie (problème de qualité des plaquettes)
  - Constitutionnelle (non exhaustif)
    - Syndrome de Bernard-soulier (déficit GPIb)
    - Thrombasténie de Glanzmann (déficit GPIIb/IIIa)
    - …
  - Acquise
    - Médicamenteuse (antiagrégant), hémopathies, insuffisance rénale…
Maladie de von Willebrand
- Anomalie constitutionnelle de l’hémostase primaire la plus fréquente
- 3 types
  - 1 : le plus fréquent (70-80% cas), déficit quantitatif, transmission AD
  - 2 (plusieurs sous-types): déficit qualitatif, transmission AD, 20-25% des cas
  - 3 : déficit sévère en FvW et FVIII, forme sévère mais rare, transmission AR
- Clinique : asymptomatique, hémorragies muqueuses, menstruations abondantes, épistaxis jusqu’à saignement digestif et hémarthroses dans les cas sévères (type 3)
- Diagnostic : Critères cliniques et laboratoire (notamment ↑ PTT, ↓ FVIII et ↓ activité FvW (d’autres tests spécialisés existent))
- TTT : En fonction du phénotype. Desmopressine (↑ sécrétion FvW et FVIII par endothélium), acide tranexamique, substitution en FVIII et FvW.

MEDICAMENTS DE L'HEMOSTASE PRIMAIRE (= antiagrégant)

Acide acétylsalicylique (aspirine®)

Mécanisme
- Inhibition irréversible des cyclooxygénases nécessaires à la formation de certaines prostaglandines, notamment du thromboxane A2, un puissant activateur de l’agrégation plaquettaire
Fait partie des AINS
Antiagrégant le plus utilisé mondialement (faible coût)

Inhibiteurs du P2Y12

Clopidogrel (Plavix®), ticagrélor (Brilique®), prasugrel (Efient®)
- Le clopidogrel et le prasugrel créent une inhibition irréversible alors que le ticagrélor une inhibition réversible
Mécanisme
- Le récepteur P2Y12 est situé à la surface plaquettaire et active l’agrégation (notamment lorsqu’induite par l’ADP)

Anti-GPIIb-IIIa (GPIIb-IIIa est actuellement nommée « intégrine αIIbβ3 »)

Mécanisme : Bloque la formation de ponts inter-plaquettaires (αIIbβ3 se lie au firbinogène pour créer les ponts inter-plaquettaires)
Molécules
- Abciximab (ReoPro®) = anticorps monoclonal murin
- Eptifibatide (Integrilin®) = peptide
- Tirofiban (Aggrastat®) = peptido-mimétique
Risque : Saignements, thrombopénie aigue (~1% cas)

Hémorragie et antiagrégants

En cas d’hémorragie majeure sous antiagrégant, pas d’antidote et donc administration de concentrés plaquettaires (CP)
L’effet du CP dépend de l’antiagrégant utilisé
- Règle « de pouce » : 1 CP pour l’aspirine, 2 CP pour le clopidogrel (si dernière prise > 6h) et 3CP pour le prasugrel (si dernière prise > 6h), pas d’effet antagoniste des CP lors de prise de ticagrélor

Conclusion (en 2020):

L’indication à un antiagrégant en prévention primaire n’est pas clarifiée
L’indication à un antiagrégant en prévention secondaire est établie
- En pratique clinique, l’effet antiagrégant ainsi que les saignements avec l’acide acétylsalicylique ou les inhibiteurs du P2Y12 semblent relativement similaires (ou du moins avec des différences minimes) mais surtout avec une nette différence de prix en faveur de l’acide acétylsalicylique
Les anti-GPIIb-IIIa sont utilisés de manière restreinte sur avis spécialisés (notamment durant les procédures de revascularisation)

HEMOSTASE SECONDAIRE

BUT: création d’un clou de fibrine

RAPPEL/FONCTIONNEMENT

La coagulation (ou hémostase secondaire) est le processus menant à la génération de fibrine pour renforcer le clou plaquettaire déjà formé
Acteurs
- Il existe 13 facteurs, réunis en 3 catégories
  - 1) Pro-enzymes des sérines protéases : II, VII, IX, X, XI, XII
  - 2) Cofacteurs : V et VIII
  - 3) Substrat : Fibrinogène (Facteur I)
  - Généralement nommé par leur chiffre sauf
    - FI = fibrinogène
    - FII = prothrombine (FIIa = thrombine)
    - FVIII = facteur anti-hémophilique A
    - FIX = facteur anti-hémophilique B
    - FXIII = Facteur stabilisant la fibrine
- Particularités
  - Tous produits par le foie SAUF FVIII (produit par l’endothélium)
  - Vitamine-K dépendant : II-VII-IX et X et Protéine C + protéine S
  - FVIII = stabilisé par le FvW dans le plasma
  - Calcium et phospholipides nécessaires à l’activation des facteurs de coagulation
Elle est divisé didactiquement en une « cascade » composée de trois étapes (in vivo il s’agit plutôt de mécanisme agissant en réseau) : 1) la génération de prothrombinase, 2) la formation de thrombine (transformation de prothrombinase en thrombine) et 3) la formation de fibrine (transformation du fibrinogène en fibrine)
Étape 1 = la génération de prothombinase se fait par deux voies : la voie extrinsèque (ou voie du facteur tissulaire) et la voie intrinsèque (nommées ainsi car il faut ajouter un extrait tissulaire (de la thromboplastine, contenant des phospholipides et du facteur tissulaire) au sang pour initier la voie « extrinsèque », ajout inutile pour la voie intrinsèque où tous les facteurs sont dans le sang). Au laboratoire, ces voies peuvent être explorées séparément mais in vivo, la voie extrinsèque est la principale.
- Voie extrinsèque : initiée par la liaison du facteur tissulaire (FT) présent dans le sous-endothélium au facteur VII. Le FT est un récepteur au FVII qui lors d’un trauma vasculaire peut s’y lier et s’activer (FVIIa). Le complexe FVIIa-FT peut ensuite activer directement ou indirectement (via le FIX) le FX.
- Voie intrinsèque : initiée par l’activation du FIX par le FXIa (lui-même activé par le FXII). In vitro cette voie peut être déclenchée par contact entre le FXII et des surfaces (comme du verre) et in vivo cette voie est une voie d’amplification une fois la voie extrinsèque débutée. Le FIXa active ensuite le FX avec l’aide du cofacteur VIIIa.
Étape 2 = Le FXa s’associe au cofacteur Va (lui-même activé par la thrombine) pour former l’enzyme prothrombinase qui va cliver la prothrombine en thrombine
Étape 3 = La thrombine (FIIa) peut ensuite hydrolyser le fibrinogène en monomères de fibrine qui s’agrègent entre eux par des liaisons non-covalentes. Le FXIII, également activé par la thrombine, permet de créer des liaisons covalentes entre les monomères de fibrine
Afin de maintenir un équilibre hémostatique, il existe également dans le plasma des inhibiteurs de la coagulation, parmi lesquels l’inhibiteur de la voie du FT (TFPI en anglais), l’antithrombine et les protéines C et S (PC et PS). Chacun de ces inhibiteurs « freine » la coagulation à différentes étapes :
- Le TFPI complexe le FT et les facteurs VIIa et Xa inhibant ainsi principalement la voie extrinsèque
- L’antithrombine inhibe principalement la thrombine et le FXa (et dans une moindre mesure les facteurs XIa, IXa et VIIa)
- Les protéines C et S sont vitamine K-dépendantes. Lorsqu’activée (par la thrombine), la protéine C inhibe les facteurs Va et VIIIa et pour se faire à besoin d’un cofacteur qui est la protéine S

TESTS DE l'HEMOSTASE SECONDAIRE

Temps de Quick (TQ) ou temps de prothrombine (TP)

Voie explorée : Voie extrinsèque (activité des FVII, V, X, II)
Fonctionnement : Mesure du temps nécessaire au plasma testé à coaguler en présence de thromboplastine tissulaire (= facteur tissulaire + phospholipides) et calcium
Résultat : Les résultats sont donnés en comparaison à un témoin normal
- En secondes (pays anglo-saxons plutôt) : Temps de coagulation du patient/temps de coagulation de référence
  - Donc plus un TQ est long (en secondes), moins bonne est la coagulation
- En pourcent d’activité (à Genève notamment) : le résultat obtenu est rapporté sur une courbe de calibration obtenue par dilution du plasma de référence (sur axe vertical = temps de quick en secondes (normal = ~10 sec) et sur l’axe horizontal = 1/dilution du plasma témoin)
  - Donc un plasma normal (= TQ à ~10 sec.) croisera la courbe à une dilution de 1/1 et sera donc un résultat à 100% d’activité.
  - Un TP (en pourcent) abaissé signe donc un déficit de coagulation (plus le TP en pourcent est abaissé, plus le risque d’hémorragie est élevé)
- INR
  - Utilisé pour surveillance de l’effet des anti-vitamines K, voir sous AVK

Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT ou TCA (temps de céphaline activée))

Voie explorée : Voie intrinsèque (et commune), donc FXII, FXI, FVIII, FIX, FX, FV, FII et fibrinogène
Fonctionnement : Calcul du temps nécessaire à un plasma (déplaquetté) à 37° pour coaguler en présence de phospholipides, d’un activateur de surface et de calcium
- Attention : les normes peuvent varier selon le type de phospholipides utilisés
- Norme (à Genève) : 25-32 secondes
  - Plus le temps est long, moins la coagulation fonctionne

Activité anti-Xa

Principe : Mesure de la capacité du plasma testé à inhiber le FXa
- Des calibrations spécifiques sur des standards pour chaque anticoagulant sont faites, d’où l’importance de signaler quel anticoagulant est utilisé chez le/la patient(e)
Quand
- Contrôle activité des anticoagulants
  - ACOD, HNF principalement
  - Parfois HBPM ou fondaparinux (lors poids ou âges extrêmes, trouble fonction rénale, femme enceinte)
Norme
- HNF
  - 0.3-0.7 UI/ml (si dosage effectué 4-6h post-introduction du traitement ou changement de dose)
- HBPM
  - 0.5-1UI/ml (si dosage effectué 3-5h post-injection ET HBPM administrée 2x/j)
  - 0.8-1.6 UI/ml (si dosage effectué 3-5h post-injection ET HBPM administrée 1x/j)
- Fondaparinux et ACOD
  - Pas de valeur thérapeutique « officielle »
  - A corréler à avis spécialisé

Temps de thrombine

Temps de coagulation d’un plasma en présence de thrombine
Quand : pas utilisé en pratique clinique quotidienne (sur avis spécialisé)
Norme : ~20 sec.
Perturbations
- Dysfibrinogénémie (hypo ou hyper)
- Inhibiteur de la thrombine (héparine, dabigatran/argatroban)

Dosage Fibrinogène

Le fibrinogène peut être dosé de différentes manières (biochimique, immunologique, fonctionnelle)
Quand : On le dose notamment lors d’hémorragie massive pour le substituer (Fibrinogène iv (Haemocomplettan®))

Dosage des facteurs de coagulation

Quand : Sur avis spécialisé, en fonction des troubles de la crase

Dosage inhibiteurs de coagulation

Possibilité de doser l’antithrombine, la protéine C et S
Quand : bilan thrombophilie

Bilan de thrombophilie

Voir sous « troubles de l’hémostase secondaire »

Modifications des temps de coagulation (TP et aPTT) et leurs causes

TP
- Diminué (en pourcent)
  - Déficit en facteurs vitamine K-dépendants
    - Prise d’anti-vitamine K
    - Déficit en vitamine K
  - Déficit en facteur V
  - Anticoagulants directs (ACOD)
aPTT
- Court
  - Prise en charge : généralement pas d’investigation
  - Causes variées : Prise de sang difficile, obésité morbide, post-chirurgical, MTEV aigue, exercice physique, etc.
- Allongé
  - Prise en charge
    - Vérification absence d’héparine
    - Si pas d’héparine = test de mélange (mélange du plasma testé avec du plasma contrôle)
      - Correction (complète) de l’aPTT = probable déficit en facteurs
      - Pas de correction ou correction partielle : Probable présence d’un anticoagulant circulant de type lupique
  - Etiologies
    - Anticoagulants (héparines)
    - Déficit facteurs de la voie intrinsèque (FVIII, IX, XI, XII)
    - Déficit en facteur Von Willebrand
    - ACOD
TP et aPTT modifiés
- TP diminué et aPTT prolongé
  - Déficit en FV
  - Déficit en facteurs vitamine K-dépendants
  - Nouveau-né
  - ACOD
  - Insuffisance hépatocellulaire
  - Hémorragie
  - Transfusion massive
  - CIVD

TROUBES DE L'HEMOSTASE SECONDAIRE

Définition : Incapacité à former un clou de fibrine efficace

Soit par déficit/manque de facteurs ou cofacteurs de l’hémostase secondaire
Soit par désordre des protéines associées à la fibrinolyse

Clinique d’un trouble de l’hémostase secondaire

Hématomes retardés (ne survenant pas immédiatement après une lésion), parfois spontanés
Localisation : profonde (ex : hémorragie musculaire profonde) ou hémarthrose

Maladies héréditaires

Voie intrinsèque
- Hémophilie A (= déficit en FVIII)
  - Formes
    - Héréditaire : Transmission liée à l’X récessive
    - Acquise (rare) : inhibiteur contre FVIII
      - > 50% cas : pas de cause claire, sinon généralement chez patient âgé avec contexte oncologique ou auto-immun ou jeune femme post-partum
  - Clinique = 5H (hémarthrose, hématomes, hématochézie, hématurie, « head hemorrhage »)
  - Formes légère, modérée ou sévère
  - TTT (formes héréditaires)
    - Formes légères uniquement = Vasopressine (IM, IV ou spray nasal)
    - Dans certaines conditions (prophylaxie, hémarthrose, hémorragie sévère…): FVIII recombinant
    - Agents anti-fibrinolytiques (acide tranexamique)
- Hémophilie B (= déficit en FIX)
  - Transmission liée à l’X récessive
  - Clinique similaire à l’hémophilie A
  - TTT : FIX recombinant, agents anti-fibrinolytiques
- Il existe d’autres déficits beaucoup plus rares
  - Ex : déficit en FXI (syndrome de Rosenthal, autosomal récessif)
Voie extrinsèque
- Déficit facteurs V, VII ou X – voie extrinsèque

Maladies acquises

Voie extrinsèque
- Maladies avec carences en vitamine K
  - ↓ facteurs : II, VII, IX et X
  - Etiologies
    - Médicamenteuse : anti-vitamine K, certains antibiotiques altérant l’absorption de la vitamine K (par modification de la flore intestinale)
    - Manque d’apport (surtout patient(e) alcoolique)
    - Malabsorption (ex : maladie cœliaque)
    - Maladie hépatique chronique (diminution réserve de vitamine K)
    - Obstruction biliaire
  - TTT
    - Arrêt cause (pause ou diminution dose anti-vitamine K)
    - Substitution en vitamine K (per ou iv si souhait effet plus rapide) et si urgence (ex : choc hémorragique) ad CCP et PFC (voir sous AVK)
- Insuffisance hépatique (voir fiche sur hépatites, cirrhose)
  - En cas d’insuffisance hépatocellulaire, tous les facteurs (SAUF le VIII) sont diminués car produits par le foie.
  - Pour différencier déficit en vitamine K d’une insuffisance hépatocellulaire on dose donc le facteur V (car produit par le foie et NON-vitamine K dépendant)
    - Un déficit en FV signe donc une insuffisance hépatocellulaire
Autres
- Inhibiteurs acquis
  - Favorisant les hémorragies
    - Ex : développement d’anticorps contre les facteurs de coagulation lors de transfusions répétées chez les hémophiles (favorisent donc les hémorragies)
  - Favorisant les thromboses
    - Anticorps anti-phospholipides
      - 3 anticorps : anticoagulant lupique, anti-β2-microglobuline, anti-cardiolipines
      - Souvent associés aux maladies auto-immunes
      - Recherche d’Ac lupique impossible si TP très ↓ ou anticoagulation (ACOD ou Héparine)
- Thrombophilie (bilan)
  - Pour qui : lors de thrombose idiopathique chez le jeune ou à répétition, anamnèse familiale importante
  - Timing : à effectuer idéalement à distance de l’anticoagulation (en phase aigüe = possible si patient sous HBPM (mais SANS dosage de l’AT) ou si sous anti-vitamine K (mais SANS protéine C et S)
  - Déficit en inhibiteurs
    - Déficit en protéine C ou S
      - Héréditaire ou acquis (déficit vitamine K, insuffisance hépatique)
    - Déficit en antithrombine
      - Héréditaire ou acquis (syndrome néphrotique, œstro-progestatif, cirrhose)
  - Résistance à la protéine C activée (= mutation du FV leiden)
    - Cause = Mutation du FV empêchant la protéine C de cliver le FV et de l’activer
    - Héréditaire (autosomique récessive)
      - Hétérozygote = à risque de thrombose si facteur de risque associé
      - Homozygote = à risque de thrombose sans facteur de risque associé
  - Mutation de la prothrombine (= mutation G20210A)
    - Egalement héréditaire
- CIVD (coagulation intravasculaire disséminée (DIC en anglais)
  - Définition : Activation intravasculaire de l’hémostase entrainant un relargage incontrôlé de plasmine et thrombine menant à une coagulation disséminée et la consommation de facteurs de coagulation, plaquettes et fibrinogène
  - Physiopathologie : Désordre de l’hémostase secondaire entrainant une coagulation incontrôlée. Cette coagulation incontrôlée crée des thrombus occluant les vaisseaux de petits et moyens calibres (reins, foie, cerveau, poumons particulièrement à risque) et consomme les facteurs de coagulation, les plaquettes et les produits de dégradation de la fibrine (qui interfèrent avec la formation de clou plaquettaire) et mène paradoxalement à des hémorragies diffuses. Il s’agit donc d’un état regroupant trop et pas assez de coagulation.
  - Diagnostic : Association de critères anamnestiques (diathèse hémorragique ? argument pour thrombose ?), clinique (pétéchies/purpura, syndrome thrombotique ?) et laboratoire (voir ci-dessous)
  - Laboratoire :
    - Hémostase primaire : plaquettes ↓
    - Hémostase secondaire : TP et PTT ↑, Fibrinogène ↓, Facteurs de coagulation ↓ (y compris FVIII, normal en cas d’atteinte hépatique ou de déficit en vitamine K).
    - Fibrinolyse : ↑ D-Dimères et autres produits de dégradation de la fibrine
  - Etiologies :
    - Multiples, CIVD est toujours en lien avec une cause déclenchante
    - Cause importante
      - Traumatisme (en particulier cerveau, poumon, prostate)
      - Choc (septique ou autre)
      - Tumorale (principalement les leucémies aigues)
      - Urgences obstétricales
      - Autres : Brûlures sévères, venins, infections
  - Traitement/prise en charge :
    - Reconnaissance rapide
    - Traitement de la cause sous-jacente
    - Si hémorragie
      - Substitution en facteurs (plasma frais (ne contient pas les cellules, que le plasma)), transfusions plaquettes…
    - Si thrombose : Héparine
- MTEV
  - Embolie pulmonaire (voire fiche dédiée) et thrombose veineuse profonde

MEDICAMENTS DE L'HEMOSTASE SECONDAIRE (anticoagulants)

AVK = Anti-vitamine K (Acénocoumarol (sintrom®), Phenprocoumone (Marcoumar®))

Mécanisme : la vitamine K a une fonction de décarboxylation de résidus glutamiques avec laquelle les AVK entrent en compétition et induisent la production de facteurs (II-VII-IX et X) inactifs (appelés PIVKA pour Protein Induced by Vitamin K Absence)
Surveillance = INR (International Normalized Ratio)
- Mesure effectuée pour standardiser l’appréciation du temps de Quick (chaque laboratoire utilisant des réactifs (thromboplastine) différents, les valeurs de TQ peuvent varier)
- INR = {TQ du patient (secondes)/TQ témoin (secondes)} ISI
  - ISI = Index de Sensibilité International = coefficient affecté par la thromboplastine (varie de 1 à 2)
Possibilité lors surdosage AVK
- Vitamine K (Konakion®, orale ou per os (selon désir rapidité effet))
- Administration de facteurs vitamines K dépendant
  - PFC (plasma frais congelé) = comporte tous les facteurs de la coagulation
  - Ou CCP (Concentrés de complexe prothrombiniques = Beriplex®, Octaplex®, Prothromplex®) = comporte facteurs II-V-VII-X
Particularités
- Seul anticoagulant per os disponible lors d’insuffisance rénale avancée
- A l’introduction d’un traitement par AVK, la protéine C et S (courte demi-vie) sont inhibées AVANT l’inhibition des facteurs II-VII-IX et X et augment ainsi le risque thrombogène
  - C’est pourquoi il est parfois recommandé (principalement dans les cas de haut risque thrombogène) d’effectuer un « bridging », c’est-à-dire une anticoagulation par héparine le temps que l’INR soit dans la cible souhaitée

Héparines

HNF = Héparine standard (ou non fractionnée, forme sous-cutanée = calciparine®, forme iv continue = liquémine®)
- Fonctionnement : Mucopolysaccharide extrait de la muqueuse intestinale porcine, regroupe divers molécules ayant une affinité pour l’antithrombine, s’y liant et augmentant son efficacité
  - Activité équivalente anti-IIa (thrombine) et anti-Xa
- Avantages : Possible lors de trouble fonction rénale, durée de vie courte (lorsque iv continue, avantages si hémorragie), possibilité de réversion par antagoniste (Protamine)
- Désavantages : Contrôle fréquent nécessaire, risque de thrombopénie induite par l’héparine (HIT) plus important qu’avec les HBPM
HBPM = Héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine = Clexane®, d’autres existent)
- Fonctionnement : Idem que HNF
  - MAIS activité anti-Xa préférentielle (moins d’activité anti-thrombine)
- Avantages : Se donne SC 1 à 2x/j, pas de contrôle nécessaire (sauf situation particulière), moins de risque de HIT qu’avec l’HNF
- Désavantages : Pas possible lors de troubles de la fonction rénale (si troubles légers, possibles mais avec contrôle), lors d’hémorragie = pas d’antagoniste (effet partiel de la protamine) et durée de vie plus longue
Fondaparinux (= Arixtra®)
- Fonctionnement : C’est une HBPM mais la plus petite existante (pentasaccharide = 5 sucres uniquement)
  - Activité anti-Xa uniquement
- Avantages et désavantages : Idem que HBPM mais ne se donne qu’une fois par jour

ACOD = Anticoagulants directs (anciennement appelés NACO pour Nouveaux AntiCOagulants)

Anti-Xa (= - Xaban : Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lixiana®))
- Fonctionnement : Anti-Xa direct
- Avantanges : Efficacité similaire aux AVK mais moins de risque hémorragique, pas de contrôle sanguin de suivi nécessaire
- Désavantages : Pas lors de troubles de la fonction rénale (possible avec adaptation lors de troubles légers) ou hépatique (cirrhose CHILD B ou C, insuffisance hépatocellulaire et/ou hépatite (transaminases > 2x limite supérieure de la norme), pas lors de valve cardiaque mécanique/thrombose dans site inhabituel (rate, cerveau…)/pas lors de syndrome des Ac anti-phospholipides et certains pas encore recommandés dans certaines indications (ex : Edoxaban pour prévention MTEV lors de chirurgie orthopédique lourde), pas d’antagoniste (il existe l’andexanet alfa (Ondexxya®), mais pas toujours disponible et cout élevé)
Anti-IIa (= Dabigatran (Pradaxa®))
- Fonctionnement : Anti-IIa direct
- Avantanges et désavantages : Idem que anti-Xa SAUF que antidote existe (= Idarucizumab (Praxbind®))

FIBRINOLYSE

BUT: dégradation du clou de fibrine

RAPPEL/FONCTIONNEMENT

Afin d’éviter la progression incontrôlée du caillot de fibrine (et l’apparition de thromboses diffuses), la fibrinolyse intervient. Il s’agit d’une cascade d’enzyme menant au processus de dissolution de la fibrine via la formation de plasmine (une enzyme fibrinolytique puissante).
Des activateurs, principalement le t-PA (tissue Plasmin Activator) et à moindre mesure l’urokinase active la plasminogène circulant en plasmine. Afin de contrôler ce système, des inhibiteurs existent également, le principal étant le PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) et circulant dans le plasma. Le PAI-2 existe également ainsi que l’ α2-antiplasmine qui lie la plasmine circulante et l’inactive (ne laissant donc que la plasmine au niveau du caillot et évitant sa dissémination par voie hématogène)

Une fois la plasmine créée, elle dégrade la fibrine (composée de produits D et E) et génère ainsi des produits de dégradation de la fibrine, d’abord volumineux, puis de plus petite taille (comme les D-Dimères et les fragments E)

TESTS DE LA FIBRINOLYSE
Différentes mesures sont possibles

Mesure de l’activité (= évaluation du temps nécessaire à lyser un caillot dans un tube = ELT (Euglobin Lysis Time)
- Pas utilisé en pratique courante
Mesure des acteurs (= mesure du plasminogène, du t-PA, de l’urokinase, des PAI ou de l’antiplasmine)
- Pas utilisé en pratique courante
Mesure des produits de dégradation (dosage des D-dimères)
- Utilisation fréquente en pratique clinique pour les MTEV (voir fiche "embolie pulmonaire")

MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA FIBRINOLYSE

Agents thrombolytiques

Agents
- Le t-PA (activateur naturel de la fibrinolyse)
- L’urokinase (activateur naturel de la fibrinolyse)
- La streptokinase (produit dérivés des streptocoques)
Ces médicaments sont utilisés lors de thrombose à lyser (infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, AVC thrombotique…) et n’étant évidemment pas spécifique pour la fibrine du thrombus, ils comportent un risque important d’hémorragie (et donc de nombreuses contre-indications parmi lesquelles les traumatismes crâniens ou la chirurgie récents, l’HTA sévère, etc.)

Agents bloquants la fibrinolyse

Agents
- Acide tranexamique (Tranexam®)
  - Anti-activateur du plasminogène (empêche la liaison du plasminogène à la fibrine)
  - Utilisé principalement chez patients hémophiles et mutation FvW, ainsi que lors d’hémorragie massive
- Aprotinine (Trasylol®)
  - Anti-plasmine (inhibition de la plasmine)
  - Utilisée surtout lors de chirurgie cardiaque ou transplantation hépatique

Références:
- Philippe de Moerloose, Françoise Boehlen. Polycopié de cours : HEMOSTASE 2005-2006. Service d’Angiologie et Hémostase. Hôpitaux Universitaires et Faculté de Médecine de Genève
- Klostranec JM, Kolin DL, editors. Toronto notes. 28th ed: Toronto Notes for Medical Students, Incorporation; 2012.
- American College of Physicians. MKSAP 17 Hematology and Oncology; 2015.
- Laflamme D, editor. Précis de cardiologie. 3e ed: FRISON-ROCHE; 2015.
- Prof. Pierre Fontana, Dre Françoise Boehlen, Dr Alessandro Casini, Dr Marc Blondon, Dr Yan Beauverd, Dr Aurélien Lebreton, Dre Tess Marchetti et Dre Justine Hugon. Cahier de l’interne d’unité d’hémostase. Service d’angiologie et d’hémostase des HUG, département des spécialités de médecine. 2016.
- www.uptodate.com
- F. Boehlen H. Robert-Ebadi P. de Moerloose. La maladie de von Willebrand : une diathèse hémorragique fréquente et méconnue. Revue Medicale Suisse 2007; volume 3. 31997.
- Cyril Pellaton, Johanne Silvain, Eric Eeckhout, Jean-Philippe Collet, Gilles Montalescot. Cardiologie Tests de réactivité plaquettaire : mise à jour pour le praticien. Revue Médicale Suisse 2014; volume 10. 24-31.
- Vidéo « osmosis » sur « Disseminated Intravascular Coagulation » (https://www.youtube.com/watch?v=Gmh01S0msfY)
- Stierlin FB, Molica F, Reny JL, Kwak BR, Fontana P. Pannexin1 Single Nucleotide Polymorphism and Platelet Reactivity in a Cohort of Cardiovascular Patients. Cell Commun Adhes. 2017 Dec; 23(1):11-15. doi:10.1080/15419061.2017.1282469.
- Molica F, Stierlin FB, Fontana P, Kwak BR. Pannexin- and Connexin-Mediated Intercellular Communication in Platelet Function. Jackson D, ed. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(4):850. doi:10.3390/ijms18040850

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